До конца XVIII века на сцене театра ставились также драматические спектакли. В них выступали популярные в то время труппы театра марионеток и драматические, но оперные сезоны, имевшие названия «карнавальные», «осенние», «весенние», «летние», сразу стали регулярными. В период «карнавального сезона» ставились оперы-сериа и балеты, в остальное время главным образом оперы-буффа.
В конце XVIII — начале XIX столетий в репертуаре театра появились оперы итальянских композиторов П. Анфосси, П. Гульельми, Д. Чимарозы, Л. Керудини, Дж. Паизиелло, С. Майра. В 1812 году на сцене театра состоялась премьера оперы Дж. Россини «Пробный камень». Она положила начало так называемому россиниевскому периоду. Театр «Ла Скала» первым поставил его оперы «Аурельяно в Пальмире» (1813), «Турок в Италии» (1814), «Сорока-воровка» (1817) и др. Одновременно театр ставил широко известные оперы Россини. На его сцене впервые были поставлены оперы Дж. Мейербера «Маргарита Анжуйская» (1820), «Изгнанник из Гренады» (1822), а также наиболее значительные произведения С. Меркаданте.
Начиная с 30-х годов XIX века история «Ла Скала» связана с творчеством крупнейших композиторов Италии — Г. Доницетти, В. Беллини, Дж. Верди, Дж. Пуччини, произведения которых здесь были поставлены впервые: «Пират» (1827) и «Норма» (1831) Беллини, «Лукреция Борджа» (1833) Доницетти, «Оберто» (1839), «Навуходоносор» (1842), «Отелло» (1887) и «Фальстаф» (1893) Верди, «Мадам Баттерфляй» (1904) и «Турандот» Пуччини.